嘉錫講壇第561期講座：核受體非基因型作用機(jī)制及藥物開發(fā)
主講題目：核受體非基因型作用機(jī)制及藥物開發(fā)
主講嘉賓：張曉坤 教授
主辦：福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院 福州大學(xué)圖書館
承辦：福州大學(xué)圖書館
個(gè)人簡(jiǎn)介：
張曉坤博士,，教授,，博士生導(dǎo)師,，廈門大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)、國(guó)家特聘專家,。1982年畢業(yè)于廈門大學(xué),1989年在美獲博士學(xué)位,曾任美國(guó)加州圣地亞哥SBP醫(yī)學(xué)研究所教授,2006年回國(guó)創(chuàng)辦廈門大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院并任首任院長(zhǎng),教育部 “核受體腫瘤分子靶點(diǎn)與藥物開發(fā)”創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人,福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任,福建省核受體藥物工程研究中心主任,長(zhǎng)期從事核受體的前沿研究及核受體藥物開發(fā)工作,在《Nature》,、《Science》及《Cell》等國(guó)際核心期刊發(fā)表了近二百篇核受體研究論文,是核受體RXR同源二聚體/異源二聚體作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)者,在美國(guó)及中國(guó)獲得十幾項(xiàng)專利,是世界上第一個(gè)針對(duì)RXR靶點(diǎn)的抗癌專利藥Targretin?的發(fā)明人,該藥被《自然藥物開發(fā)》及藥物界同行認(rèn)為是從1993～2001年9年間國(guó)際上22個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的最有創(chuàng)新突破的靶點(diǎn)藥物之一。近年來(lái)張曉坤教授及團(tuán)隊(duì)還率先在國(guó)際上報(bào)道了核受體的非基因型作用機(jī)制及針對(duì)該機(jī)制的靶點(diǎn)藥物開發(fā)新模式, 并發(fā)現(xiàn)了多個(gè)針對(duì)該模式的具有開發(fā)潛力的藥物先導(dǎo)小分子化合物,，為尋找高效低毒的靶向核受體的藥物及制定個(gè)性化治療策略探索了一條新的途徑,。
講座簡(jiǎn)介:
核受體（Nuclear Receptors）是介導(dǎo)包括類固醇激素、甲狀腺激素,、性激素,、維生素A、維生素D等化學(xué)信號(hào)的功能受體蛋白,其功能障礙會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的人類疾病,，是藥物開發(fā)的重要靶標(biāo),被譽(yù)為目前全球藥物開發(fā)的第二大靶點(diǎn),。經(jīng)典理論認(rèn)為,核受體是依賴于小分子配體,通過與DNA結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,即小分子配體,如激素的及維生素,通過核受體來(lái)調(diào)控靶基因的表達(dá)來(lái)調(diào)控各種生物學(xué)效應(yīng)。但這種“基因型”作用模式不能很好解釋核受體廣泛的生理學(xué)與病理學(xué)功能,嚴(yán)重影響了核受體藥物的開發(fā),說(shuō)明了核受體還存在著其他重要作用模式,。我們?cè)缙诎l(fā)現(xiàn)核受體Nur77可以轉(zhuǎn)位至線粒體,線粒體是細(xì)胞質(zhì)中的重要細(xì)胞器,是細(xì)胞的能量加工廠,同時(shí)參與調(diào)控細(xì)胞生死,、炎癥與免疫等重要作用, 其功能失調(diào)與眾多疾病及癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),我們發(fā)現(xiàn)核受體可直接作用于線粒體,參與調(diào)控細(xì)胞凋亡、自噬,、及炎癥,揭示了一個(gè)全新的核受體“非基因型”作用模式,。有絲分裂期承擔(dān)著精準(zhǔn)均等分配遺傳物質(zhì)給兩個(gè)子細(xì)胞的重任,其調(diào)控失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在有絲分裂時(shí),含有基因的染色質(zhì)濃縮形成染色體,基因轉(zhuǎn)錄功能關(guān)閉,核膜破裂,而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的眾多轉(zhuǎn)錄因子此時(shí)脫離染色質(zhì),。但這些核轉(zhuǎn)錄因子在有絲分裂過程中到那里去,行使何功能迄今不清,。我們最近發(fā)現(xiàn)核受體RXRa在有絲分裂開始時(shí)即從細(xì)胞核移位至中心體 (centrosome),然后與調(diào)控有絲分裂的關(guān)鍵激酶PLK1相互作用,調(diào)控中心體功能及有絲分裂進(jìn)展。該研究首次揭示了核受體在有絲分裂時(shí)可通過移位中心體調(diào)控細(xì)胞增殖及基因穩(wěn)定性的新型作用模式,。大量實(shí)驗(yàn)證明這些核受體“非基因型”作用模式是開發(fā)新型核受體靶點(diǎn)藥物的有效模式,根據(jù)該模式我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有廣泛應(yīng)用前景的核受體候選藥物,。
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福州大學(xué)圖書館
2021.12.29
